Izpratne par polipeptīdu zāļu izejmateriāliem

Peptīdu zāles parasti definē kā polimērus, kas sastāv no amīda saitēm ar mazāk nekā 40 aminoskābju atlikumiem.Pateicoties augstajai receptoru aktivitātei un peptīdu zāļu selektivitātei ar zemu blakusparādību risku, ir bijusi liela interese par peptīdiem no farmācijas nozares.Šajā periodā bija arī daudzas zvaigžņu zāles, kas galvenokārt bija koncentrētas vielmaiņas slimību nozarē, piemēram, GLP-1 analogs somalutīds, kuņģa inhibējošais peptīds (GIP), glikagonam līdzīgs peptīds-1 (GLP-1) tesiparatīds un citi duālie preparāti. -receptoru agonisti.Turklāt, pieaugot PDC un RDC zālēm.Pašlaik polipeptīdu zāļu sagatavošanas metodes galvenokārt ietver ķīmisko sintēzi un bioloģisko fermentāciju.Biofermentāciju galvenokārt izmanto garu peptīdu ražošanai.Priekšrocības ir zemās ražošanas izmaksas, bet nespēja peptīdu secībā ieviest nedabiskas aminoskābes un nespēja veikt dažādus dekorācijas peptīdu ķēdē.Tāpēc arī tā pielietojums ir ļoti ierobežots.Ķīmiskās sintēzes metodes ietver cietās fāzes sintēzi un šķidrās fāzes sintēzi.Cietās fāzes sintēzei ir būtiska priekšrocība salīdzinājumā ar šķidrās fāzes sintēzi: reakcijai var izmantot materiāla pārpalikumu, lai nodrošinātu pilnīgu savienojumu.Aminoskābju, saraušanās līdzekļu un blakusproduktu pārpalikumu var noņemt ar vienkāršām tīrīšanas darbībām, izvairoties no sarežģītām pēcapstrādes un attīrīšanas darbībām un uzlabojot darba efektivitāti, tāpēc visplašāk tiek izmantota cietās fāzes sintēzes metode."Ķīmiskās sintēzes izejvielas peptīdu sintēzei ietver izejvielas, reaģentus un šķīdinātājus."To kvalitāte, jo īpaši sākotnējā materiāla kvalitāte, var atšķirīgi ietekmēt API kvalitāti.Izejmateriāls galvenokārt attiecas uz garantētajiem aminoskābju atvasinājumiem peptīdu ķēdē modificētām taukskābēm, polietilēnglikolu utt. Kā nozīmīgi strukturālie fragmenti tie tiek klasificēti kā materiāli API struktūrā, kas ir tieši saistīta ar API kvalitāti.Tāpēc mums jākoncentrējas uz izejmateriāla kontroli.

I. Racionalizēt sākotnējo materiāla izvēli

ICHQ11 skaidri ierosina, ka, ja tirgū pārdots ķīmiskais produkts tiek izmantots kā sākotnējā izejviela, pieteikuma iesniedzējam parasti nav jāapspriež tā pamatotība.Tirgū pārdotos ķīmiskos produktus parasti var izmantot ne tikai kā zāļu izejmateriālus, bet arī pārdot nefarmaceitiskajos tirgos.Pielāgoti un sintezēti savienojumi nepieder pie tirgū pārdotajiem ķīmiskajiem produktiem.Lai gan nepastāv nemedicīnisks tirgus, lai aizsargātu aminoskābes, lai tās atbilstu ICHQ11 definīcijai par tirgū pārdotajām ķīmiskajām vielām, tās ir kompaktas, ķīmiski atšķirīgas un strukturāli skaidras, viegli izolējamas un attīrāmas, un tās var identificēt un pārbaudīt ar parastajām analīžu metodēm. .Tiem ir stabilas ķīmiskās īpašības, un tos ir viegli uzglabāt, transportēt un sintezēt

Ii.Attiecīgo vielu kontrole izejmateriālā

Iepriekš minētās aizsargājošās aminoskābes ir iekļautas API struktūrā kā svarīga strukturāla daļa, kas ir tieši saistīta ar API kvalitāti.Tāpēc mums ir stingri jākontrolē piemaisījumu saturs sākotnējā materiālā, jāsaprot šo piemaisījumu pārveide un noņemšana noteiktajā procesā un, visbeidzot, jānoskaidro saistība starp tiem un piemaisījumiem API.

Izpratne par polipeptīdu zāļu izejmateriāliem

Treškārt, šķīdinātāja atlikums sākotnējā materiālā

Kopumā, ņemot vērā peptīdu cietās fāzes ģenerēšanas specifiku, peptīdu sveķu attīrīšanai tiks izmantots liels daudzums šķīdinātāja pēc katra aminoskābju savienošanas un atdalīšanas no aizsardzības posma pabeigšanas.Neapstrādāti peptīdi, kas iegūti, krekinga peptīdu sveķus, arī tiks izgatavoti ar HPLC un liofilizēti.Tādējādi ir mazs risks, ka nelielais šķīdinātāja daudzums, kas pievienots aizsargājošajām aminoskābēm, tiks nogādāts galīgajā API.Tomēr īpaša uzmanība jāpievērš acetāta, butilacetāta un spirta šķīdinātāju atliekām, jo ​​šie šķīdinātāji var izraisīt blakusparādības ar aktīvām aminoskābēm vai peptīdu ķēdēm aktīvās aminoskābju savienošanas laikā.Piemēram, aminoskābju savienošanas laikā atlikušā etiķskābe reaģēs ar atklāto aminogrupu peptīdu ķēdē, kā rezultātā veidojas peptīdu ķēdes slēgtais gals;Aminoskābju darbības laikā atlikušais spirta šķīdinātājs var reaģēt ar aktīvo karboksilgrupu, izraisot aktīvās aminoskābes pasivāciju, samazinot aminoskābes ekvivalentu un galu galā izraisot nepilnīgu aminoskābju savienojumu un peptīdu piemaisījumu trūkumu.Uzņēmums kontrolē butilacetātu, spirtu, metanolu un etiķskābi COA, kā piemēru ņemot aminoskābi no Zheng Yuan Biochemical.Butilacetāta standarts bija ≤0,5% butilacetāta, kas faktiski tika atklāts kā 0,10%.Saskaņā ar ICHQ3C, butilacetāts trīs veidu šķīdinātājiem, nosaka standartu 0,5% vai mazāk saskaņā ar ICHQ3C prasībām, taču, ņemot vērā, ka butilacetāta aminoacetilēšana var radīt risku, izmantojiet arī butilacetātu, lai standartizētu pētījumus. , lai noteiktu piemērotākus standartus.